美国医疗器械的分类及申报流程

如今，由于海外投资项目的估值比较合理、性价比较高，而且外企也想借助国内的资本和资源，打入中国市场，因此所以越来越多国内投资者关注并投资海外项目。而新药类项目周期较长，且不好把控，因此医疗器械成为外海投资的热点。今天单细胞带大家来看看美国FDA监管下的医疗器械的分类及申报流程。

医疗器械的分类

根据在临床应用中可能会给病人或使用者带来的风险等级的不同，美国FDA将医疗器械分为三类（I、II、III），其中III类风险等级最高。FDA每一种医疗器械都明确规定其产品的分类和管理要求。

第I类的医疗器械的风险最低（占47%左右）。绝大部分产品只需进行注册、列名和实施GMP规范，产品即可进入美国市场，其中极少数产品连GMP也豁免，极少数保留产品则需向FDA递交510(K)申请即PMN(Premarket Notification)。

第II类医疗设备承担的风险比第一类要高（占46%左右），如果失败或出现问题会对人体或使用者带来不同程度的伤害，但是并不严重，也不会导致人命。超过一半的II类设备需要经过PMN或510(K)许可审查过程。

第III类医疗设备在这三种分类设备中的承担的风险最高（占7%左右），多为维持、支持生命或植入体内的器材，对病患具有潜在危险，可能引起伤害或疾病者，如心律调节器、子宫内器材及婴儿保温箱等。企业在进行注册和列名后，须实施GMP并向FDA递交PMA(Premarket APPlication)申请(部分Ⅲ类产品还是PMN)。

510(K)意在证明该产品与已经合法上市的产品实质性等同。PMA意在提供足够、有效的证据证明医疗器械按照设计和生产的预期用途，能够确保产品的安全有效。目前，大约I类产品的7%，II类产品的92%，III类产品的80%需要510(K)；而III类产品的20%需要PMA申请。

对Ⅰ类产品，企业向FDA递交相关资料后，FDA只进行公告，并无相关证件发给企业；对Ⅱ、Ⅲ类器械，企业须递交PMN或PMA，FDA在公告的同时，会给企业以正式的市场准入批准函件（Clearance），即允许企业以自己的名义在美国医疗器械市场上直接销售其产品。至于申请过程中是否到企业进行现场GMP考核，则由FDA根据产品风险等级、管理要求和市场反馈等综合因素决定。

美国FDA医疗器械认证流程图

510(K)介绍

510(K)是指通过对拟上市产品与已上市产品在安全性和有效性方面进行比较，证明拟上市的器械与已上市的器械同样安全有效，即为等价器械(substantially equivalent, SE)，从而获得拟上市产品可以合法销售的上市前通告的一条法规路径。与之等价的器械被称为（predicate device）。 申请者必须提交描述性的数据，必要的时候，要提交性能数据来说明器械是predicate device的等价器械。510(K)的申请流程如下：

绝大多数II类产品属于需要进行上市前通告（510K）的产品，这类产品是在普通管理的基础上增加一些特殊要求，如：对标识的特殊要求、符合某些性能标准、符合FDA的指南等，以确保其临床使用中的安全性和有效性。这类产品通常要由申请人提交资料证明其与已上市产品实质性等同（SE），经过FDA审查并取得510K确认信后方可上市销售。同时，因其所涉及的具体情况不同，上市前通告又分为传统510K（Traditional 510K）、简略510K（Abbreviated 510K）和特殊510K（Special 510K）三个类型。下表中给出这三种不同类型申请的具体内容。

实质性等同（SE）的判定标准

实质性等同是指拟上市产品与已上市产品相比，在安全性和有效性方面达到了相同水平。

在美国，已上市产品是指满足下列条件之一的产品：

（1）1976年5月28日前合法上市的。

（2）从III类被重新划分到II类和I类的。

（3）经过510(K)审查被认定为实质性等同的。

与已上市产品进行对比后，达到下列标准之一的则被认为达到实质性等同：

（1）具有相同的预期用途及技术参数。

（2）具有相同的预期用途及不同的技术参数，但没有引起安全性、有效性方面新的问题，且能够证明与已上市产品具有相同的安全性和有效性，相关信息已提交给FDA。

PMA的申请

PMA申请可以分为新的PMA申请和PMA补充申请，其中新的PMA申请是指申请人对所生产的从未被FDA批准过的新产品提出的申请，而PMA补充申请则是申请人拟对一个已批准PMA申请的产品进行影响安全性和有效性的改变前提出的申请。

FDA将在收到申请后的45天内，书面通知申请人该申请是否已经被立案审查。如果FDA拒绝立案，将书面通知申请人申请中存在的缺陷及拒绝立案的理由，申请人可以选择按照通知要求补充资料后重新申请，也可以要求重新讨论或者复审；如果FDA决定立案审查，书面通知中将包含该PMA的引用编号和立案日期，并开始为期180天的审查。

PMA的申请流程如下：

医疗器械的临床试验

另外，对于临床试验结果，510（K）申请时很少需要，并且企业可以自己决定是否提交临床资料，对于PMA申请则全部都需要临床报告。所有来自PMA的临床研究必须遵守研究用器械豁免（IDE）规范。IDE要求制造商在临床研究启动之前必须获得FDA或多个机构审查委员会的同意进行研究。在临床研究期间，FDA有权检查和审计临床研究单位及计划实施情况，以确保其符合IDE规范。

IDE申请的内容包括：

（1）发起者和生产厂的信息；

（2）器械信息；

（3）先期研究报告；

（4）研究计划；

（5）生产信息；

（6）研究人员信息；

（7）审查委员会信息；

（8）销售信息；

（9）标签；

（10）之情同意书；

（11）环境影响评估等。

医疗器械的临床试验可分为可行性验证（Feasibility study）和关键性试验（Pivotal study）。Feasibility study就好比药物的I/II期试验（也称探索性试验），其目的主要是为后面的pivotal study的开展提供数据支持或者是概念性验证（proof of concept），对于临床终点以及样本量的选择范围相对宽松，关注的指标主要是安全性和潜在的有效性或收益/风险比。

Pivotal study通常在Feasibility study之后展开，是器械上市最主要的临床支持。其设计的主旨在于评估器械的安全性和有效性，因此如何选择临床终点和样本量大小非常关键。在这个阶段可能会加入随机分组、盲法以及随访等。相应地，FDA对于pivotal study的审核过程也会更加复杂。

通常而言，器械的临床试验会同时考虑一个以上的安全性主要终点和一个以上的有效性主要终点，同时达到时可视为临床试验的成功。当然也可能发生临床试验成功而未能获批上市的情况，比如临床过程中发现了意料之外的不良反应事件而没能被主要临床安全性终点所“捕获”，或者出现了与试验结果相悖的其他临床/临床前数据等。

一般而言相比于药物临床试验，器械临床规模往往较小，有些难以做到随机、盲法、对照等要求，结果可能很大程度上依赖于医师的水平，临床终点的选择相对多样等。但和药物一样，“安全和有效”是器械临床试验设计和评价的关键所在。