aso合成(关爱罕见病人，关注罕见病系列之亨廷顿跳舞病)

关爱罕见病人，关注罕见病系列之亨廷顿跳舞病

不停歇的舞者 亨廷顿（HD）

还记得小时候《安徒生童话》里那个一穿上舞者就不停跳舞的小女孩儿吗？现实生活中，也有这样一群人，他们就是亨廷顿患者。

亨廷顿病(Huntington' S disease,HD)是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病,由位于4号染色体4p16.3区域的IT一15基因内CAG三核苷酸重复序列异常扩增所致 。典型症状包括舞蹈样症状、认知和精神障碍。

该病是由4号染色体上亨廷顿蛋白 (huntingtin, HTT)基因中的CAG片段异常重复引起，正常人CAG重复次数为17-26次，而患者的CAG重复次数超过36次。正常人CAG重复次数为17-26次，HD患者HTT基因中的CAG重复次数异常增加，大于36次。异常扩增的CAG引起蛋白在体内的异常聚集，引起神经毒性，损伤神经细胞，引起发病。

HD的临床症状涉及运动、认知和精神三大方面的功能障碍,以及其他非特异性表现。

运动障碍:包括不自主运动的出现和自主运动障碍,以舞蹈样症状为典型,此外还常见肌张力障碍(斜颈、角弓反张、弓足等)、姿势反射消失、运动迟缓和肌强直 。自主运动障碍比不自主运动更影响生活质量,导致手灵巧度降低、言语不清、吞咽困难平衡障碍和跌倒。在疾病晚期,随着自主运动障碍的加重和肌强直的出现,舞蹈样症状逐渐减轻。认知障碍:思维加工缓慢,执行功能退化。表现为任务执行困难,短时记忆受损,知觉歪曲,智力迟钝。患者常对自身的认知减退缺乏白知,随着疾病进展,可发展为痴呆。精神障碍:最常见者为抑郁,它作为疾病的一种症状出现,而非仅仪是对患病的心理反应。其他精神症状包括躁狂、强迫症状、焦虑、冲动、社会退缩,较少见的有性欲亢进和精神分裂症状。在疾病晚期,患者面部表情和声音的变化将增加.上述症状的识别难度。HD患者中存在自杀倾向者不在少数。非特异性症状:主要涉及睡眠一觉醒周期紊乱和体重减轻(但无食欲减退)

基因检测：4号染色体上HTT基因中CAG的重复次数。1）≤26次：正常范围；2）27-35次：中间突变；携带27-35次CAG重复次数的个体无发病风险，但由于CAG序列的不稳定性，可能生出CAG重复次数异常的子女；3）36-39次：不完全外显，可能发病也可能不发病；4）≥40次：完全外显，肯定发病。

基因检测对HD既有敏感性(98.8%)又有特异性(100%)，对HD的诊断和鉴别诊断具有重要价值，因此对每一例怀疑HD的患者，均必须进行基因检测。

针对HD患者的舞蹈症状，目前主要使用的是抗多巴胺能药物，临床常用药有：丁苯那嗪、硫必利、氟哌啶醇、舒必利、奥氮平、氯氮平等。针对HD的认知损伤治疗药物有：利斯的明、多奈哌齐等。此外，国外有部分HD患者做脑深部电刺激（简称DBS）的病例报道。

有可能，HD病因明确，是由于HTT基因中的CAG重复次数增加引起的，所以可以基因治疗。

目前针对毒性蛋白HTT的基因治疗进展：

ASO疗法 ASO是人工合成的单链DNA或RNA，能够与mRNA结合，诱导其被核糖核酸酶H（RNase H）降解。然而ASO是否能够改善临床症状仍值得关注，因为鞘内注射ASO到达深部脑组织的量可能很有限，而纹状体神经元死亡是导致运动症状的主要原因。

RNA干扰 RNA干扰通过向细胞中引入特定序列的RNA，包括siRNA(short interfering RNA，siRNA)、shRNA (short hairpin RNA， shRNA)以及miRNA（microRNA, miRNA)，在细胞中形成核糖核酸酶沉默复合物RISC（RNA-induced silencing complex, RISC)，进而与特定序列mRNA的互补结合，诱导其降解。目前uniQure公司开发的AMT-130是以AAV5为载体，通过miRNA实现RNA干扰的基因疗法。相较于IONIS-HTTRx，AMT-130也是靶向人源HTT mRNA，但通过手术定位注射于纹状体，因此对纹状体mHTT的抑制效果更佳，能够显着减少纹状体mHTT的聚集以及神经元死亡，而且单次给药后疗效维持时间长，可长达1年以上。

等位基因特异性治疗 HD患者多为杂合突变，即携带有一个具有正常功能的HTT基因（wtHTT）以及一个突变的HTT基因（mHTT）。而目前的基因治疗策略大部分靶向wtHTT和mHTT基因的共有序列，因此在降低mHTT的同时，也降低了wtHTT。WAVE公司设计新一代的ASO，能够分别识别2个在mHTT存在的高频SNP变异，从而选择性降低mHTT的表达，预计约2/3的HD患者适用该类药物.

调控mRNA剪接的小分子化合物 小分子化合物是另一类实现靶向HTT RNA治疗的潜在新型药物。该药为口服剂型，体内吸收后能够穿过血脑屏障到达脑内。这类药物主要通过诱导pre-mRNA的错误剪接和降解。其中，不同构象的药物可以靶向不同的剪接机制，从而干扰特定pre-mRNA的剪接。例如，Naryshkin等发现了一类小分子能够改变SMN2 pre-mRNA的剪接，进而诱导有功能的SMN蛋白的表达，其机制与治疗SMA的ASO类药物Spinraza大致相同。

参考文献

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[4] 林眠婷，甘世锐，陈万金，等，Huntington病两家系基因分析，中国现代神经疾病杂志。2008. 8:124- 128.

[5]裴中，吴腾腾. 亨廷顿病基因治疗的进展与挑战[J]. 重庆医科大学学报，2019，44（4）:520-525.